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【期刊導讀】核苷停藥時HBsAg<100IU/mL且HBVRNA陰性可相對降低慢乙肝患者病毒學復發風險

2021-10-19 08:44:05內科

編者按:中國大陸接受長期核苷(NA)藥物治療的慢乙肝群體巨大,隨著診療技術的不斷提高,這類患者對安全停藥的渴望更加強烈。為了達到這一目標,慢乙肝領域也在積極探索更為有效的抗病毒治療策略以及更有價值的生物學預測指標,以幫助廣大慢乙肝患者實現安全停藥。

近期,北京大學人民醫院封波教授團隊在JournalofGastroenterology上發表的最新研究顯示,對於HBeAg陽性慢乙肝患者,NA停藥時HBsAg、HBcrAg低水平、HBVRNA陰性可相對降低病毒學復發的風險,當HBsAg<100IU/mL且HBVRNA陰性時,病毒學複發率最低。

【期刊導讀】核苷停藥時HBsAg<100IU/mL且HBVRNA陰性可相對降低慢乙肝患者病毒學復發風險

研究方法

本研究為多中心前瞻性佇列研究,納入2017年1月至2020年12月在京津冀的12所醫院中符合停藥標準的HBeAg陽性患者。

停藥標準是根據2015版中國慢乙肝防治指南:接受NA治療>4年,HBVDNA檢測不到、ALT正常、HBeAg血清學轉換≥3年。病毒學復發(VR)定義為HBVDNA>2000IU/mL。臨床復發(CR)定義為HBVDNA>2000IU/mL且ALT>2ULN。鞏固治療時間定義為首次發生HBeAg血清學轉換後持續到NA停藥的治療時間。

入組患者結束NA治療,每3個月隨訪一次,持續24個月或直到臨床復發。若出現病毒學復發或臨床復發,需要更頻繁地檢測ALT和HBVDNA。如果患者臨床復發,則開始再治療。

患者特徵

最終納入139例符合停藥標準的HBeAg陽性慢乙肝患者,男性佔58.3%,中位年齡36歲。所有患者接受NA治療6.4(4.7-8.6)年,71.2%患者接受了ETV治療。治療結束前HBVDNA檢測不到和HBeAg血清學轉換的持續時間分別為5.8(4.3-7.8)年和4(3.5-5.8)年。所有患者的血清HBsAg均檢測得到,範圍在0.05-18512.6IU/mL之間,其中HBsAg<100IU/mL的患者佔15.8%,HBsAg水平在100-1000IU/mL之間的患者佔28.1%。

【期刊導讀】核苷停藥時HBsAg<100IU/mL且HBVRNA陰性可相對降低慢乙肝患者病毒學復發風險

研究結果

未發生病毒學復發的患者NA停藥時的HBsAg、HBcrAg水平較低,HBVRNA陰性比例更高

發生病毒學復發和未發生病毒學復發的患者,NA停藥時的HBsAg和HBVRNA水平具有顯著性差異。與發生病毒學復發的患者相比,未發生病毒學復發的患者在NA停藥時的HBsAg(中位水平:2.9vs3.4log10IU/mL,P<0.001)和HBcrAg(中位水平:3.5vs4logU/mL,P<0.001)水平更低,HBVRNA也大多是陰性的(87%vs55.7%,P<0.001)。

NA停藥後患者發生病毒學復發和臨床復發的機率較高

NA停藥後,隨訪12(9-24)個月。12個月的病毒學複發率和臨床複發率分別為38.8%和15.1%,HBeAg血清學轉換和HBsAg清除的累積發生率分別為8.6%和4.3%。24個月的病毒學復發和臨床複發率分別為50.4%和24.5%,HBeAg血清學轉換和HBsAg清除的累積發生率分別為11.5%和9.4%。大多數病毒學復發和臨床復發發生在NA停藥後的12個月內,尤其是停藥後6-9個月。

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NA停藥後不同時間的VR、CR、HBeAg血清學轉換和HBsAg清除的累積發生率

NA停藥時,HBsAg<100IU/mL、HBVRNA陰性和HBcrAg<4logU/mL的患者病毒學複發率相對更低

NA停藥時HBsAg<100IU/mL的患者24個月累積病毒學複發率顯著低於HBsAg≥100IU/mL的(13.6%vs57.3%,P<0.001)。NA停藥時HBVRNA陰性的患者24個月累積病毒學複發率顯著低於HBVRNA陽性的患者(39.4%vs77.5%,P<0.001)。NA停藥時HBcrAg<4logU/mL的患者,相比之下24個月累積病毒學複發率也是更低的(36.3%vs74.5%,P<0.001)。

【期刊導讀】核苷停藥時HBsAg<100IU/mL且HBVRNA陰性可相對降低慢乙肝患者病毒學復發風險

依據NA停藥時HBsAg、HBVRNA和HBcrAg水平分層的累積病毒學複發率

NA停藥時HBsAg<100IU/mL且HBVRNA陰性的患者24個月累積病毒學複發率最低(5%vs58%,P<0.001)。

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NA停藥時不同HBsAg和HBVRNA水平患者的累積病毒學複發率

NA停藥時HBsAg≥2log10IU/mL、HBVRNA陽性和HBcrAg≥4logU/mL與病毒學復發顯著相關

多因素分析顯示NA停藥時HBsAg≥2log10IU/mL(OR6.686,P=0.006)、HBVRNA陽性(OR3.453,P=0.008)、HBcrAg≥4logU/mL(OR3.702,P=0.002)是病毒學復發的獨立預測因素。

【期刊導讀】核苷停藥時HBsAg<100IU/mL且HBVRNA陰性可相對降低慢乙肝患者病毒學復發風險

預測病毒學復發,NA停藥時HBsAg<100IU/mL、HBVRNA陰性的AUROC值為0.698(P<0.001),高於其他單獨指標或組合指標。

【期刊導讀】核苷停藥時HBsAg<100IU/mL且HBVRNA陰性可相對降低慢乙肝患者病毒學復發風險

NA停藥時HBsAg、HBVRNA、HBcrAg及其組合預測病毒學復發的AUROC曲線

肝霖君有話說

該研究顯示NA停藥時的HBsAg、HBVRNA和HBcrAg水平與患者的病毒學復發相關。若NA停藥時HBsAg<100IU/mL且HBVRNA陰性,患者的病毒學復發風險更低,但缺乏更長期的隨訪資料。但由於患者HBsAg仍然陽性,遠期不良結局發生風險仍然較高。因此,雖然透過各種生物學指標的預測可以降低NA停藥患者的病毒學或生化學復發風險,但停藥仍然不安全。

從研究資料來看,這些NA經治達到2015年指南停藥標準的慢乙肝患者中HBsAg<1000IU/mL的比例就達到43.9%,大多都是追求臨床治癒的優勢人群,可透過合理的抗病毒治療獲得HBsAg清除後再停藥更為安全可靠()。

參考文獻:

XieY,LiM,OuX,etal.HBeAg-positivepatientswithHBsAg<100IU/mLandnegativeHBVRNAhavelowerriskofvirologicalrelapseafternucleos(t)ideanaloguescessation.JGastroenterol,2021,56(9):856-867.

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