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如何與超級細菌「開戰」:抗生素研發的復興

2021-03-30 00:00:00健康

編者按:

隨著現有藥物耐藥性問題日趨嚴重,抗生素管道頻臨枯竭。然而在目前處於臨床試驗階段的 50 種抗生素中,有 32 種針對世衛組織所列的優先病原體,但與現有抗生素相比,這些研發中的新藥大多數效用有限。因此,抗生素的研發工作迫在眉睫。

但是,由於抗生素研發成本高昂,利潤有限,因此許多大型製藥公司都放棄了抗生素的研發專案。那麼,應該如何挽救逐漸崩潰的抗生素研發?

今天,我們共同關注抗生素的研發,特別編譯發表在 Nature Outlook 上的文章,希望本文能夠為相關的產業人士和讀者帶來一些啟發和幫助。

抗生素:收支不平衡

世界各地的科學家、公共衛生機構和政府都在警告說,抗生素耐藥性將會是下一個全球重大健康危機。因為自 20 世紀 60 年代以來,細菌和其他某些微生物對抗生素的耐藥性越來越強,並且已經導致了越來越多的人死亡。

現如今,每年都會有約 70 萬人因為耐藥性而死亡。聯合國抗生素耐藥性研究小組估計,若仍不採取改變措施,到 2050 年,這一數字可能會迅速增長至 1000 萬,超過全球範圍內每年死於癌症的人數。

顯然,我們對新抗菌藥物的需求越來越大,但是相關的藥物並沒有出現,每年上市的抗生素藥物越來越少,最後一類全新的抗生素藥物還是在 20 世紀 80 年代末被研發出來的。出現這種情況的原因之一是將抗生素推向市場對製藥公司而言往往無利可圖。

據估計,2017 年開發一種抗生素的成本約為 15 億美元[1],然而,相較於如此高的成本,抗生素藥物每年卻只能給製藥公司帶來 4600 萬美元的收入。Novo Holdings(一家專注於生物產業的投資公司,位於丹麥赫爾勒魯普)的執行長 Kasim Kutay 表示:「抗生素藥物投資所帶來的收益過小,以至於難以證明這項投資是合理的。」

由於研發抗生素藥物所帶來的利潤過少,導致許多大型製藥公司退出了該市場,並轉向能夠帶來更多利潤的藥物開發,例如癌症治療藥物。取而代之的是一些規模較小的製藥公司和融資機構。因此,我們可能需要一種較為激進的方法,來解決藥物開發成本過高而收益較低這一經濟問題。

研發流程中的問題

根據英國生物醫學基金慈善機構 Wellcome 統計,自上世紀 40 年代開始大規模引入抗生素以來,傳染病所引起的死亡人數已經下降了 70%。然而就目前的情況來看,除非我們重塑抗生素的市場經濟,否則世界健康可能會重新處於危險的境地。

2017 年的一項研究發現,在 2011 年到 2015 年間,亞太地區的一種細菌對左氧氟沙星(一種用於治療多種細菌感染疾病的抗生素)的耐藥率,已經從 2000 年的 2%左右上升至 27%[2]。

針對這種情況,印度北部的阿里加穆斯林大學的微生物學家 Asad Khan 警告道:「這一問題十分嚴峻,在不久的將來就會發生。可是我認為很多政府和資助機構至今還是沒有意識到我們所面臨的困難有多可怕。」

經濟學研究在解決抗生素的上市困難問題中起到重要作用。可很多經濟學家還是遲遲沒有采取行動。一項研究發現,EconLit 資料庫的 100 多萬篇經濟學文章中,只有 55 篇與細菌對抗生素的耐藥性有關[3]。而相比之下,關於氣候變化的論文總數卻已達到約 1.6 萬篇。

任何型別的藥物的研發過程都需要較高的成本,但是抗生素的開發尤其困難。抗生素藥物的成本-效益比(投資能產生多少利潤回報)遠不如其他藥物。英國埃克塞特大學的健康經濟學家 Richard Smith 曾表示:「利潤基本上就是成交量乘以價格。」然而對於抗生素藥物來說,這兩個要素都不夠高,不足以彌補高昂的研發成本。

抗生素的價格之所以普遍較低是由於在許多國家,政府機構在藥物價格評估方面發揮著極大的作用,而不僅僅是由製藥企業定價。例如,英國國家健康與保健卓越研究院(NICE)會對新藥的臨床優勢和成本效益進行評估。Smith 曾表示:「NICE 的工作目的之一就是努力保持藥物的價格低廉。」

其他國家也有與之相類似的政策。例如在澳大利亞,一種新藥要被納入政府的藥品福利計劃中(納入該計劃的藥物可以獲得成本補貼),必須得到由衛生方面的專業人士和經濟學家組成的委員會的批准,這一組織會評估這種藥物是否物有所值。另外,加拿大政府也會對專利藥物進行管制,使其保持較低的價格。

與此同時,為了延緩細菌耐藥性的發展,醫生正在儘量避免使用新抗生素。Smith 表示,這種做法意味著新抗生素溢價更加不被政府和衛生機構所接受。

他說:「在 20 世紀 60 年代,由於耐藥性還不被視為一種較大的健康問題,抗生素的研發還能帶來較高的利潤。通常,一種藥物將能夠被授予 5~10 年的專利獨佔期,在獨佔期內,製造商可以免受與仿製藥間的競爭之苦。但即便這樣,售賣所獲得的利潤也不足以彌補高昂的開發成本。一旦獨佔期結束,其他製藥企業就可以進入市場,且完全不用考慮研究所產生的成本,從而可以大大降低藥物價格,比研發方更具優勢。」

根據英國衛生經濟辦公室的一項政策回顧[4],一個療程的抗生素治療週期較短,通常只有幾周時間,因此可銷售的數量較少。而一些慢性病的治療需要幾個月甚至幾年。

2003 年的一項研究表明,注射用抗生素的利潤為治療癌症的藥物的 1/3 左右,肌肉骨骼疾病藥物的 1/12 左右[5]。

高昂的開發成本

降低抗生素的開發成本可以作為提高抗生素利潤的一種方法。但是隨著微生物進化出越來越多的機制來逃避抗生素,新藥設計的難度也不斷增加,伴隨而來的便是成本的增加。Wellcome 的耐藥感染政策和宣傳專案負責人 Jeremy Knox 對此表示:「我們已經失去了曾經的累累碩果。」

抗生素研究和開發(R&D)的臨床前階段最具風險,會造成最大的經濟負擔。這一階段的成本佔總成本的近 45%。產生如此高昂成本的原因是,許多較有前途的研究方法都沒有成功,使得製藥企業需要支付一大筆費用,卻收穫甚微。

傳統上,抗生素的開發從尋找自然界中的抗菌化合物開始,這些抗菌化合物通常是由其他微生物合成的。然後再透過一系列的實驗來觀察它們是否能夠量產,對人類是否安全,以及尋找其最合適的濃度。

但是,現在有人呼籲,希望研究人員使用更加先進且複雜的方法來加速這些早期開發環節,例如利用大資料分析,來降低抗生素的研究成本,使之能夠獲得更高利潤。

在今年的一項研究中,科學家設計並訓練了一個人工智慧系統(AI)用於預測哪些分子有可能具有抗生素的特性[6]。該專案透過檢索線上化學資料庫,尋找到了一種叫做 halicin 的化合物,這種化合物雖然在結構上與傳統的抗生素不同,但是仍能殺滅細菌。

今年 1 月,英國牛津的人工智慧藥物發現公司 Exscientia 使用了類似的方法制造了一種用於治療強迫症的名為 DSP-1181 的藥物。該公司表示,他們僅僅用了 1 年的時間就完成了平均需要 4.5 年的探索階段。

此外,衛生保健部門還在試圖改善對已經投入使用的非專利抗生素的管理。其中一個簡單的方法就是輪換用藥:當細菌對抗生素的耐藥性達到閾值水平,醫生就停止開此種藥物,轉而使用替代藥物。經過 2~4 年的停頓期,耐藥菌無法存活後,先前的藥物便可以再次使用。

然而,一些嘗試過此種辦法的國家並沒有達到設想的預期。20 世紀 90 年代,英國透過減少 98%包含磺胺類抗菌劑的處方,希望解決大腸桿菌的耐藥性問題,但最後的結果是,大腸桿菌的耐藥性仍然很高[7]。

瑞典所做的降低甲氧苄啶耐藥性試驗的最終結果也與此類似[8]。瑞典的科學家解釋,是由於替代藥物和甲氧苄啶的攻擊機制非常相似而使得結果如此。因此,如果對替代藥物有更多的預測研究,並掌握更多關於其效果的資訊,比如確保它與所替代的抗生素有足夠大的不同,那麼這種藥物輪換的措施就更有可能獲得成功。

雖然人工智慧技術能夠使得生物學家更快地發現新型抗菌分子,可在抗生素上市之前,還有許多障礙需要克服。多哈卡達大學的微生物學家 Susu Zughaier 表示:「這是一個充滿困難的領域,你不僅要找到一種能夠殺死細菌的新化合物,還要確保它能夠穩定,對人體無毒,並能以低劑量工作,避免治療後殘留在肝臟和腎臟內。」

微小的改變

目前,一些製藥公司已經放棄了抗生素的研究。例如,瑞士巴塞爾的諾華製藥公司在 2018 年宣佈停止抗生素的研究。該公司的執行長表示,公司的業務將專注於其他領域,如癌症治療。同年,賽諾菲在巴黎釋出了類似的宣告。2016 年,阿斯利康在英國劍橋也釋出了相關宣告。目前,只有四家大型製藥公司仍在積極開展抗生素的研究。

然而,一些規模較小的公司和慈善機構已經預見到,如果抗生素研發投資不足可能會引起的公共衛生問題。

在 2018 年,Novo Holdings 推出了一項名為「補充並促進抗感染藥物研發流程(修復)」的融資方案。這項總價值 1.65 億美元的計劃將投資那些仍處於抗生素研發早期階段的公司。該方案的目的不是為了盈利,而是透過確保新的想法得到落實以支援抗生素的研究。

Kutay 表示:「這是我們的第一支為了產生影響而犧牲一定自身利益的基金。我們的想法是在第一階段為公司的抗生素研究提供資金,然後其他公司再從該公司手中接過接力棒,使得研發工作走向商業化。」

但是,在 2019 年,事情並沒有向著預期發展。Novo Holdings 此前認為的會在早期投資結束後接手研發專案的大型製藥公司,比如諾華製藥,都決定放棄抗生素研究。還有些製藥公司甚至直接宣佈了破產。根據Novo Holdings 收集的資料,從 2018 年以來,抗生素藥物公司的平均股價下跌了 71%,多家專注於抗生素研究的公司被迫申請破產。

2016 年,美國、德國和英國的政府以及一些基金會和慈善機構,包括 Wellcome 和華盛頓州西雅圖的 Bill & Melinda Gates 基金會,成立了一個類似的專案,名為 CARB-X。該方案的預算甚至達到 5 億美元。但是它遇到了一個相同的問題。

Knox 表示:「當我們成立 CARB-X 時,私人投資的數額仍然處在一個合理的範圍內,但是在過去的兩年,我們發現大家逐漸對這個專案失去信心。」

目前,仍不清楚這些資金能夠支援抗生素研發工作多久,也不清楚政府或慈善機後能否提供進一步的幫助。Kutay 表示:「我們發現自己需要不斷地為抗生素研發公司提供經濟資助,但是這麼做會消耗大量的資金,而且在抗生素開發的後期,仍然需要大量的資金。」

但幸運的是,產業界已開始對抗生素研發工作的經濟問題作出反應。7 月,國際製藥商和協會聯合會宣佈了抗生素耐藥性(AMR)行動基金,24 家公司發表關於抗生素藥物研發的倡議,其中包括 Novartis Holdings 和諾華製藥。它的目標是在 2030 年之前,成功商業化 2 到 4 種新抗生素。迄今為止,已經承諾投入將近 10 億美元以支援實現這一目標所需要的研究工作。

Knox 希望該基金能夠幫助那些已經順利從 CARB-X 和 REPAIR 等專案中「畢業」的初創企業。儘管資金的注入是一種較為有效的方式,但是使抗生素成為如此缺乏吸引力的市場力量仍然沒有從本質上發生改變。

Netflix模式

為了使得抗生素研發在沒有外界非盈利資金資助的情況下仍然具有經濟可行性,一些醫療保健品供應商和製藥公司正在轉向另外一種模式,即透過訂閱的方式來支付抗生素的費用——買家將支付預先商定好的金額,並根據他們的需求使用藥物。

Kutay 將這種模式稱為 Netflix 模式。在這一模式下,買家將在開發的早期階段向製藥公司支付預付款,作為進一步開展研究的動力。

在英國,6 月開始了一項以這種方式支付某些抗生素的計劃。衛生部長 Matt Hancock 表示,政府將向製藥公司支付研發新型抗生素的所需費用,而不是按照每單位藥片進行付費。英國政府將在今年年底前根據認購模式與製藥公司簽訂兩份合同。Hancock 在一份宣告中說,這種支付方式「打破了限制性的壁壘,為企業提供了一個極為重要的跳板,以促進那些可能挽救生命的產品的創新和開發。」

這一舉動受到了許多大型製藥公司的歡迎,輝瑞公司(Pfizer)在紐約市表示,對這一訊息感到「高興」。但有些人對這一舉措考慮得較為謹慎。英國牛津大學的健康經濟學家 Laurence Roope 表示:「這是一項具有發展前景的舉措,但需要始終與繁文縟節和官僚作風保持距離。」

有跡象表明,其他國家也在考慮採取類似的做法。2018 年,時任美國食品和藥物管理局局長的 Scott Gottlieb 提出建議,希望政府醫療保健計劃能夠透過許可費來支付新抗生素研發的費用。

北卡羅來納州達勒姆市杜克大學的研究員進行了一項政策審查,提出了關於這一舉措實施的建議[9]。其認為政府機構應採取類似於英國的所做的舉措,決定哪些藥物有資格獲得此項資格,以確保只有充分創新的抗生素研發才能從中獲取收益,而不是施行一籃子政策。

Knox 認為,ARM 行動基金可能會推動其他國家採取 Netflix 模式。他說:「雖然我沒有水晶球,不能夠預測未來,但我認為這種模式會給政府施加更多壓力,迫使他們採取相應的行動。因為此前政府能夠透過轉移視線,來迴避問題。事實上,當 ARM 行動基金會宣佈成立時,法國負責經濟和財政事務的國務秘書 Agnès Pannier Runacher 承認十分有必要解決藥物定價問題,且呼籲需要在歐洲層面解決這一問題。」

開發新抗生素的需求十分迫切,然而生產流程的「堵塞」現象仍然存在。為瞭解決這一問題,抗生素市場的經濟狀況需要重塑——這可能意味著政府必須付出更多的代價以減少抗生素的使用。Kutay 對此表示:「整個經濟模式都被打破了。」

參考文獻:

1.Towse, A. et al. Health Policy 121, 1025–1030 (2017).

2.Kuo, Y.-T. et al. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2, 707–715 (2017

3.Roope, L. S. J. et al. Science 364, eaau4679 (2019).

4.Sharma, P. & Towse, A. New Drugs to Tackle Antimicrobial Resistance: Analysis of EU Policy Options (OHE, 2014).

5.Projan, S. J. et al. Curr. Opin. Microbiol. 6, 427–430 (2003).

6.Stokes, J. M. et al. Cell 180, 688–702 (2020).

7.Enne, V. I., Livermore, D. M., Stephens, P. & Hall, L. M. C. Lancet 357, 1325–1328 (2001).

8.Sundqvist, M. et al. J. Antimicrob. Chemotherpy 65, 350– 360 (2010).

9.Schneider, M., Harrison, N. R., Daniel, G. W. & McClellan, M. B. Delinking US Antibiotic Payments through a Subscription Model in Medicare (Duke-Margolis Center for Health Policy, 2020).

原文連結:https://www.nature.com/articles/d41586-020-02884-3

作者|Benjamin Plackett

編譯|Suzj