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Nature Outlook:微生物,食物過敏的抵禦者?

2021-01-13 00:00:00健康

編者按:

食物過敏的患病率日益升高,而過敏的影響遠大於人們所經歷的不良反應。許多患有食物過敏的孩子不僅面臨著潛在的致命性死亡風險,而且還面臨著同學欺負的威脅。近年來的研究發現,生命早期微生物組的建立對食物過敏具有重要影響。

今天,我們共同關注食物過敏與微生物,特別編譯了發表在Nature Outlook雜誌上題為「Microbial ambassadors against food allergies」的文章。希望本文能夠為相關的產業人士和諸位讀者帶來一些啟發幫助。

① 食物過敏和微生物

當我們攝入第一口固體食物時,我們的消化道中就已經有一個龐大的微生物委員會在列隊歡迎了。這些微生物群會將嬰兒早期吃下的食物轉化為有益的營養素和代謝物,但是它們也有可能會引發一些不健康的免疫反應,最終導致食物過敏。

許多關於免疫系統的描述都是使用了一個簡單的比喻,即免疫系統就像一支隨時準備識別和攻擊外來入侵者(如細菌)的軍隊。但事實更為複雜,有些自相矛盾的地方是,細菌似乎在訓練我們的免疫系統以區分真正的威脅和那些跟我們飲食以及環境相關的無害外來分子。

紐約西奈山醫學中心(Mount Sinai Hospital)伊坎醫學院的過敏與免疫學家 Supinda Bunyavanich 說:「生命早期的微生物暴露確實影響了我們免疫系統的執行軌跡。」

生活方式和環境因素會在我們生命早期破壞這些腸道生態系統,甚至這種破壞可能在子宮內就已經發生了。在一些嬰兒身上,這種破壞導致的微生物失衡,即所謂的菌群紊亂,破壞了他們的消化道功能以及更廣泛的免疫健康,創造了導致宿主過敏性疾病的發病條件。

食物過敏真正的流行原因還未完全瞭解。這在一定程度是由於很多研究都依賴於患者的自我報告。在這種情況下,由抗體介導的過敏反應往往跟非過敏反應(比如食物不耐受)相混淆,後者往往是由消化功能或者代謝功能障礙引起的。

然而,儘管如此,目前出現食物過敏的人數正在逐漸上升:在某些人群中,食物過敏已經影響了多達 10%的兒童。

位於伊利諾的伊州芝加哥大學(The University of Chicago)的免疫學家 Cathryn Nagler 指出,這種食物過敏者持續增加的現象表明,我們不能單純從食物過敏原與宿主免疫之間的相互作用來理解食物過敏。

她說:「某些環境因素正在參與調節這種反應,這也是促使我們進一步瞭解微生物群落的原因。」她和她的同事希望透過研究菌群紊亂的原因和結果,來幫助恢復微生物組健康和提供持久緩釋的幹預措施。

② 衛生假說

早在 1989 年,倫敦衛生與熱帶醫學院(the London School of Hygiene and Tropical Medicine)的流行病學家 David Strachan 就提出了衛生假說[1]:在生命早期接觸微生物可以對我們的免疫系統健康產生積極影響。

在觀測資料的基礎上,Strachan 提出,在更小、更清潔的家庭環境中長大的孩子更容易患過敏性疾病。

在隨後的數十年內,衛生學假說已經演變成一個以微生物組為中心的模型,在這個模型中,早期暴露於我們家庭以及環境中的微生物對減輕哮喘、花粉熱和溼疹等炎症疾病以及食物過敏的風險起著至關重要的作用。

這些疾病在免疫功能紊亂方面有共同的根源,許多患有食物過敏的兒童在長大後會經歷其他炎症反應。

澳大利亞基隆的巴溫健康中心(Barwon Health)和迪肯大學(Deakin University)的兒科醫生 Peter Vuillermin 說:「就現代環境中的免疫失調而言,食物過敏就像是煤礦坑中的金絲雀。」

編者注:煤礦坑中的金絲雀意為危險的預兆。17 世紀時,煤礦工人需要依靠金絲雀來監測煤礦坑中的瓦斯氣體,因為金絲雀對瓦斯十分敏感,當空氣中出現瓦斯時,金絲雀就會停止歌唱,從而起到預警的作用。

我們在生命早期使用來自母親、飲食、家庭甚至包括寵物在內的生命體來組裝我們自己的腸道微生物組。因此,似乎存在著一個腸道菌群關鍵的發育視窗期,在這個視窗期內,微生物群得以穩固建立,而這個視窗期也是可能開始出現菌群紊亂的時候。

舉個例子,Bunyavanich 和她的同事在 2016 年的一項研究中追蹤了牛奶過敏在幼年時的形成基礎,她們在 226 名兒童群體中檢測了微生物群的多樣性[2]。

她說:「我們發現,3~6 個月左右嬰兒的腸道微生物組成對食物過敏的影響最大。」而超過這一時間點的微生物組成差異表現出較少的影響。

但是,其他研究表明,微生物組在生命的最開始幾年中會繼續經歷有意義的重組。Nagler 說:「很多人都在討論生命開始的前一千天,到了二、三歲的時候,一個人的微生物組就相對穩定了。」

抗生素也與衛生假說有關。它們的廣泛使用貌似是導致微生物組紊亂的主要因素。

Nagler 說:「美國的孩子通常在兩歲之前就服用過六種抗生素,而其中很多抗生素是針對病毒性耳部感染的,因此無意間對正在發育中的微生物組造成了很多的破壞。」

她和她的同事在 2004 年開展的一項開創性研究中證明瞭抗生素與食物過敏之間的聯絡[3]。她們透過廣譜抗生素來殺滅腸道菌群,誘導幼年小鼠對花生過敏。這一實驗還揭示了一種免疫細胞受體似乎可以對微生物產生的訊號作出反應,阻止過敏的發生。

但是,菌群紊亂的基礎甚至可以在出生時就被奠定。

Nagler 指出,嬰兒透過產道的過程中所獲得的乳桿菌菌種通常是在嬰兒腸道中最早建立自身生態位的微生物種群之一。剖腹產所生產的孩子則不會獲得這些細菌,而這有可能會影響後續依賴乳桿菌的產物乳酸作為食物來源的細菌定植。

儘管資料有限,但仍有一些證據表明剖腹產與食物過敏易感相關。其中有一項瑞典研究發現,與經陰道分娩的兒童相比,剖腹產的兒童風險增加了 21%[4]。透過剖腹產生產的兒童更偏向於從醫院環境中獲取細菌,其中可能包括病原菌。

此外,母乳餵養在建立微生物組方面也起重要作用:在 4~6 個月時過渡到固態食物時,母乳餵養有助於建立起與成年人更相似的微生物組。

馬薩諸塞州的波士頓兒童醫院(Boston Children's Hospital)的免疫學家 Talal Chatila 解釋說:「微生物組發生了整體的變化,梭菌種類增多。」他補充說:「梭菌屬的細菌似乎在建立對食物抗原的免疫耐受中起著特別重要的作用。」

圖. 老鼠小腸內的細菌(紅色)

③ 錯位的微生物

對大批兒童的縱向研究使研究人員能監測微生物組結構的變化與食物過敏發生之間的關係。這些研究大多使用了 16S rRNA 測序技術,該技術可以鑑定樣品中微生物的 DNA 特徵,但通常不夠敏感,無法識別具體的菌種和菌株,不過可以揭示導致免疫功能障礙的微生物亞群。

加拿大埃德蒙頓艾伯塔大學(University of Alberta)的流行病學家 Anita Kozyrskyj 與加拿大健康嬰兒縱向發展(CHILD)研究進行了廣泛的合作,這項研究歷時多年,旨在研究 3500 多名兒童的免疫疾病相關因素。

在 2015 年的一項研究中[5],她的團隊對從 CHILD 佇列中的 166 名嬰兒收集的 3 個月以及 1 歲的糞便樣本進行了 16S rRNA 測序。測序結果揭示了後來被診斷出食物過敏的兒童的微生物群的模式,例如來自腸桿菌科的細菌相對於來自擬桿菌科的細菌更豐富。

Kozyrskyj 說:「我們還發現物種豐富度的降低——微生物組研究中常見的一種測量指標——是危險因素。」

大量的研究表明,梭狀芽孢桿菌在調節免疫功能上發揮著重要作用。瑞典於默奧大學兒科免疫學家 Christina West 領導的研究人員在 2019 年的一項研究[6]中關注了該微生物類別的多個代表菌株,試圖將嬰兒微生物組的擾動與兒童後期過敏性疾病的診斷聯絡起來。

West 說:「我們可以看到,從嬰兒期到入學年齡這一階段梭菌綱的糞球菌屬一直存在不足,而該綱下的另外一個菌屬則只是暫時不足。」她指出,糞球菌傾向於靠近腸道細胞,這表明這些微生物與宿主之間可能存在直接的相互作用。

West 正在尋找更深層次的與微生物相關的過敏因素,他在開展一項名為 NorthPop 的專案來改變導致過敏的因素。這個龐大的縱向人群陣列最終將包括 10000 名來自瑞典 V?sterbotten 地區的孕婦及家人。

另外一個縱向研究計劃,即澳大利亞的 Barwon 嬰兒研究(the Barwon Infant Study)發現了有趣的證據,證據表明孕婦腸道內菌群會影響兒童食物過敏的發生。

在對 316 名婦女及其嬰兒的糞便進行分析之後[7],研究人員發現,母體腸道中存在的普雷沃氏菌與嬰兒到達 1 歲時不出現食物過敏密切相關。

該研究的作者 Vuillermin 補充說:「這種相關性似乎不是由於嬰兒在出生後是否攜帶普雷沃氏菌所引起的。」儘管 Vuillermin 和他的同事仍在努力闡明微生物影響的本質,但這一結果表明普雷沃氏菌可能會透過分泌可穿過胎盤的有益代謝產物來影響胎兒的免疫發育。

④ 代謝調節物

許多研究小組正在努力鑑定腸道微生物與其宿主之間傳遞的分子資訊,以瞭解它們是如何影響過敏性疾病的。

這些訊號中的許多似乎與細菌在代謝腸道食物時產生的化合物緊密相關。特別有趣的是短鏈脂肪酸(SCFAs),這是一種細菌透過消化膳食纖維產生的分子。就其有益效果而言,丁酸鹽是研究最深入的短鏈脂肪酸,但研究人員還確定了該化學家族其他成員的作用,包括乙酸鹽和甲酸鹽。

短鏈脂肪酸和其他細菌代謝產物被認為可以透過不同但彼此相關的機制來影響過敏性疾病發生的風險。第一個機制是它們會在訓練免疫系統識別食物中的過敏原(如花生和雞蛋)時起作用,幫助免疫系統認識到這些過敏原是安全的、不值得產生過激的炎症反應。

Chatila 說:「調節性 T 細胞(Treg)能夠對腸內容物,包括食物和細菌產生免疫耐受性。而這些細胞非常依賴於細菌來源的訊號。」

菌群紊亂的腸道一般被認為無法產生充足的短鏈脂肪酸和其他可以充當調節性 T 細胞訊號的化合物,從而導致對飲食過敏原缺乏免疫耐受性。

另一個機制是從腸內爆發的過敏原導致的。菌群中的擾動會破壞腸壁的結構完整性,從而將本應緊密的腸道屏障變成多孔的屏障。

West 說:「對食物過敏的嬰兒和兒童的腸道有可能會出現滲漏,因此會增加抗原和過敏原的轉移。」我們的消化道內部通常不受免疫監視,但如果這種腸道屏障發生滲漏,源自食物的蛋白質會從腸道滲出並引發敵對反應。

據 Nagler 稱,一些引起兒童過敏的最常見食物,例如花生和牛奶,都含有穩定存在的蛋白質,這些蛋白質很可能會完整地透過受損的腸壁屏障並引發免疫反應。

她和她的同事在用抗生素處理的小鼠血液中檢測到了完整的花生蛋白[8]。她說,有意思的是在接受抗生素治療的老鼠中沒有梭狀芽胞桿菌,這也表明這類微生物可以幫助降低食物過敏風險。

透過對無菌小鼠的研究,已經弄清了微生物組與宿主間關係的許多細節。這些動物在無菌條件下飼養,因此缺乏腸道微生物組,但可以在它們體內定植手動挑選的微生物,以研究這些微生物是如何影響腸道和免疫功能的。

Chatila 的研究小組已利用這類動物來識別特定的訊號通路,該訊號通路可響應微生物訊號而特異性觸發調節性 T 細胞的活化。

在 2019 年,他的團隊就從人類微生物組中分離出梭狀芽胞桿菌類的子集,並將其移植到無菌小鼠中,結果發現可以透過這種途徑來抑制食物過敏的發生[9]。Chatila 說:「你可以治癒這些小鼠的食物過敏,或者是預防它們的發生。」

⑤ 入侵微生物網路

十多年來,研究人員一直在探索是否可以透過移植一種或多種人工選擇的微生物菌種以逆轉人類腸道不良狀態。然而,在使用此類微生物進行的一些臨床研究中獲得的經驗通常令人失望。

儘管被移植的微生物在嬰兒中成功定植,但這種細菌往往會在兒童童年後期死亡。Chatila 說:「當這些孩子到達上學的年齡時,腸道菌群沒有差異,免疫反應也沒有差異。」這表明移植的微生物可能需要更多的支援,才能成功地建立一個成熟的微生物組群落。

一種可能的解決方案是「合生製劑」配方——將具備潛在治療效果的菌株和它們最喜歡的食物包裝在一起,比如母乳中發現的一些複雜糖類。這個想法的根據是為目標微生物在建立穩定種群方面提供優勢。

在 2019 年的一項研究中,Nagler 和同事們對梭狀芽胞桿菌類的糞厭氧棒桿菌進行了研究,在無菌小鼠模型中該菌可以單獨逆轉牛奶過敏[10]。儘管她的團隊還沒有找到該細菌理想的食物來源,但她正透過其初創公司(位於芝加哥的 ClostraBio)探索該物種用於合生製劑的潛力。

她說:「你可以在相對較短的時間內使它重新定植在腸道。」 糞厭氧棒桿菌對腸道的許多影響都是透過其生產的丁酸鹽來介導的,ClostraBio 公司正在探索其聯合創始人 Jeffrey Hubbell 開發的控釋製劑將丁酸鹽直接輸送給患者的潛力。

另一種選擇是透過糞菌移植(FMT)重新啟動腸道系統,利用供體的健康微生物群替換或修復紊亂的腸道菌群。在無菌小鼠身上的研究已經證明瞭用這種方法恢復健康免疫功能的可行性,並且這種方法已經在臨床上用於修復由致病細菌艱難梭菌感染的患者的微生物組損傷。

但是在免疫系統還在發育階段的幼兒中進行這種手術會引起更多的安全問題。West 說:「有太多的未知。這項手術的缺點是你有可能將潛在的致病菌轉移。」

她的團隊正在一項臨床試驗中探索這種方法的可行性,在這項試驗中,剖腹產出生的嬰兒將用母親陰道和腸道微生物的混合物進行處理,以防止潛在的過敏性疾病的發生。

開發治療方法的基本挑戰之一是,對不健康狀態的多樣性仍瞭解甚少。事實上,一些資料表明,不同食物的過敏途徑是不同的。Bunyavanich 說:「我的觀點是,根據食物過敏的亞型不同,治療方法可能也存在差異。」

儘管存在這些差異,但如果研究人員最終能夠確定一組核心微生物物種,從而促進穩定的、受免疫保護的腸道環境建立,那麼應該有可能設計出廣泛的以微生物組為導向的策略來扭轉過敏的發作。

鑑於目前可用的幹預措施,如口服免疫療法(兒童連續數年定期接種誘發過敏的食物),取得了一定的成功,這尤其具有吸引力。

Chatila 說:「這些療法耗時,有副作用,並且你必須針對不同的過敏原複製它們。這也就急需我們開發一種療法,這種療法將不僅可以持續地調整一種過敏原的耐受性,並且可以對任何過敏原的耐受性進行調整。」


參考文獻:

1.Strachan, D. P. Br. Med. J. 299, 1259–1260 (1989).

2.Bunyavanich, S. et al. J. Allergy Clin. Immunol. 138, 1122–1130 (2016).

3.Bashir, M. E. H., Louie, S., Shi, H. N. & Nagler-Anderson, C. J. Immunol. 172, 6978–6987 (2004).

4.Mitselou, N. et al. J. Allergy Clin. Immunol. 142, 1510–1514 (2018).

5.Azad, M. B. et al. Clin. Exp. Allergy 45, 632–643 (2015).

6.Sj?din, K. S. et al. Allergy 74, 176–185 (2019).

7.Vuillermin, P. J. et al. Nature Commun. 11, 1452 (2020).

8.Stefka, A. T. et al. Proc. Natl Acad. Sci USA 111, 13145–13150 (2014).

9.Abdel-Gadir, A. et al. Nature Med. 25, 1164–1174 (2019).

10.Feehley, T. et al. Nature Med. 25, 448–453 (2019).

原文連結:https://www.nature.com/articles/d41586-020-02781-9

作者|Michael Eisenstein

編譯|Johnson

稽核|617